Сетевая библиотекаСетевая библиотека

Доклад фармацевтика

Дата публикации: 08.02.2019
Тип: Текстовые документы DOC
Размер: 81 Кбайт
Идентификатор документа: -35982457_490026695
Файлы этого типа можно открыть с помощью программы:
Microsoft Word из пакета Microsoft Office
Для скачивания файла Вам необходимо подтвердить, что Вы не робот


Не то что нужно?


Вернуться к поиску
Доклад Влияние свойств фармацевтических субстанций (дисперсность, полиморфизм, таутомерия, кристаллическая структура, солеобразование и т.д.) на их высвобождение и биодоступность из кремов Создание новых лекарственных препаратов в мировой фармацевтической практике включает в себя биофармацевтический скрининг, связанный с влиянием фармацевтических факторов на высвобождение, фармакокинетику, фармакодинамику и токсикодинамику лекарственных веществ. В данном докладе рассматривается влияние свойств фармацевтических субстанций на их высвобождение и биодоступность из кремов. В специальной литературе термин фармацевтические факторы получил распространение прежде всего в связи с клиническим подтверждением экспериментальных данных о существовании зависимости между эффективностью лекарственных препаратов и методами их получения. Все фармацевтические факторы, которые оказывают влияние на биологическое действие лекарственных препаратов, можно разделить на пять групп: 1. Физическое состояние лекарственного вещества Под физическим состоянием лекарственных веществ понимают: - степень измельчения или дисперсность лекарственных веществ; - полиморфизм лекарственных веществ; - агрегатное состояние (аморфность, кристалличность, форма и характер( кристаллов); - физико-химические свойства (pH, растворимость, оптическая активность, электропроводность, температура плавления); - поверхностные свойства лекарственного вещества (поверхностное натяжение, фильность и др.); - степень чистоты (вид и количество загрязнений, в том числе количество микроорганизмов, аллергенов, вяжущих веществ и др.). Дисперсность лекарственного вещества оказывает влияние не только на сыпучесть порошкообразных материалов, насыпную массу, однородность смешивания, точность дозирования, но и на скорость и полноту его всасывания, концентрацию в биологических жидкостях. Влияние степени измельчения на процесс всасывания особенно ярко проявляется в кремах, мазях и суппозиториях, приготовленных на одной и той же основе, но с использованием фракций лекарственного вещества, размер частиц которого заметно отличается. Например, А.И. Тенцова установила, что высвобождение сульфаниламидов, преднизолона, салициловой кислоты из мазей и их всасывание через кожу находятся в прямой зависимости от размера частиц. Выбор степени измельчения лекарственного вещества должен быть обоснован. Нельзя считать оправданным стремление получить в каждом случае микронизированный порошок, поскольку в ряде ситуаций резкое уменьшение размера частиц лекарственного вещества может вызвать его инактивацию, быстрое выведение из организма или может проявиться нежелательное действие на организм, а также снижение стабильности препарата. Необходима строгая регламентация размеров частиц вещества при разработке аналитической нормативной документации на лекарственные препараты. Полиморфизм представляет собой способность химического вещества образовывать в различных условиях кристаллизации кристаллы, отличающиеся друг от друга классом симметрии или формой, физическими, а иногда и химическими свойствами. Любое лекарственное вещество в соответствующих условиях (растворитель, температура, давление и др.) кристаллизуется в определенной системе и обладает определенными физико-химическими характеристиками (растворимость, температура плавления, удельная поверхность, прочность, форма и размер частиц и др.). При изменении условий вещество кристаллизуется в другой системе и обладает другими физико-химическими характеристиками, следовательно, и другими показателями биологической доступности. Образование различных полиморфных модификаций может происходить и в жидких, и в мягких лекарственных формах. Явление полиморфизма среди лекарственных веществ характерно для салицилатов, барбитуратов, сульфаниламидов, гормональных средств. Растворимость лекарственных препаратов зависит от их поверхностных свойств, в том числе от степени измельчения, от способа перекристаллизации, а в готовых лекарственных средствах – от наличия вспомогательных веществ и в технологии лекарственных форм. Обычно более растворимые вещества быстрее высвобождаются из лекарственных форм, быстрее всасываются и проявляют лечебное действие. В то же время для пролонгирования действия пригодны труднорастворимые лекарственные вещества. Существует несколько путей повышения растворимости труднорастворимых веществ и тем самым биодоступности: 1) С помощью стабилизации, которая определяется ка процесс самопроизвольного перехода в устойчивый раствор с помощью ПАВ нерастворимых или труднорастворимых в данном растворителе соединений. Этот процесс также называют коллоидной или сопряженной растворимостью. 2) С использованием индивидуальных или смешанных растворителей (бензилбензоат, спирт бензиловый, димексид, пропиленгликоль). 3) С использованием гидротропии, которая обеспечивает получение гидрофильных комплексов с органическими веществами, содержащими электронодонорные заместители – полярные радикалы. Примерами гидротропных веществ могут служить натрия салицилат, натрия бензоат, мочевина, глицерин. 4) Путем образования солей и комплексов: а) для получения водных растворов полиеновых антибиотиков (нистатина, леворина и др.) используют поливинилпирролидон, с которым они образуют комплексные соединения, где нерастворимое в воде вещество и солюбилизатор связаны координативной связью. Эти комплексы легко растворимы в воде. б) труднорастворимые в воде основания переводят в легкорастворимые соли. 5) Синтетический способ – введение в структуру молекулы гидрофильных групп: -OH, -COOH, -CH2OH и др. 2. Простая химическая модификация лекарственного вещества Под термином простая химическая модификация лекарственных средств понимают такой фактор, когда одно и то же вещество может быть использовано в качестве лекарственного средства в разных химических состояниях (соль, основание, кислота и др.), в которых полностью сохраняется ответственная за фармакологический эффект часть молекулы вещества. Например, новокаин – основание и новокаина гидрохлорид – соль. Многочисленные клинические исследования подтвердили, что применению простых модификаций лекарственного вещества приводит к различным результатам, обусловленным фармакокинетикой. На основании биофармацевтических исследований доказано, что произвольная замена какого-либо иона в молекуле лекарственного вещества, исходя из технологических или экономических соображений, недопустима. Биофармация уделяет серьезное внимание изучению фактора простой химической модификации, ибо учет его влияния на фармакокинетику лекарственных веществ позволяет значительно повысить эффективность лекарственного вмешательства, уменьшить расход лекарственных препаратов, резко повысить стабильность многих лекарственных веществ и их препаратов. 3. Вспомогательные вещества Биофармация впервые дала научное обоснование применению вспомогательных веществ и подтвердила несостоятельность эмпирического отношения к ним. Благодаря биофармацевтическим работам установлено, что вспомогательные вещества – это не индифферентная масса, они обладают определенными физико-химическими свойствами и в зависимости от природы субстанции могут усиливать, снижать, изменять характер действия лекарственных веществ под влиянием различных причин. Взаимодействие между лекарственными и вспомогательными веществами происходит как в процессе приготовления лекарственных препаратов, так и в процессе их хранения. Основной причиной изменения биологической активности является химическое взаимодействие между лекарственными и вспомогательными веществами с образованием комплексов полимеров, мицелл, ассоциатов мицелл, макромолекул ВМС, хемосорбции и др. Образующиеся соединения могут быть весьма прочными или, наоборот, легко разрушаемыми, характеризоваться высокой поверхностной активностью или сбалансированной энергией системы, усиливать или ослаблять основную фармакологическую реакцию лекарственного вещества. В работах, посвященных изучению влияния вспомогательных веществ, особое внимание уделяется мазевым и суппозиторным основам. Так, проф. И.С. Ажгихин изучал влияние вида основ на фармакокинетику лекарственных веществ в суппозиториях с натрия салицилатом, кислотой ацетилсалициловой, норсульфазолом, изониазидом, бутадионом и др. Введение даже небольшого количества ДМСО резко увеличивало скорость абсорбции действующих веществ. В связи с появлением новых основ изменилось представление о терапевтическом действии мазей. Применение эмульсионных основ обеспечивает более легкую диффузию лекарственного вещества через кожу и расширяет возможности введения лекарственных веществ как в масляную, так и в водную фазы. Согласно биофармацевтическим и фармакокинетическим показателям вспомогательные вещества должны обеспечивать всю гамму фармакологических свойств лекарственных веществ, чтобы добиться современных требований фармакотерапии. Главная роль вспомогательных веществ сводится к модификации фармакокинетики лекарственных веществ и только затем к формообразованию. Такой подход к вспомогательным вещества позволяет в большей степени обеспечивать селективность действия лекарственных веществ и уменьшать или даже полностью устранять побочные действия лекарств. 4. Вид лекарственной формы и пути ее введения в организм Лекарственная форма – это материальная норма проявления диалектического единства действующих и вспомогательных веществ, а также технологических операций, которые обеспечивают оптимальное терапевтическое действие лекарственного препарата. Лекарственная форма – это рациональная с фармакологической точки зрения, удобная для приема и хранения форма лекарственного вещества, обеспечивающая его оптимальный терапевтический эффект при минимуме побочного действия. Важнейшей задачей при разработке и приготовлении лекарственной формы является обеспечение оптимальных условий для высвобождения и последующего всасывания субстанции. Данным условиям подчинены все остальные требования, которым должна отвечать лекарственная форма. На основании многочисленных биофармацевтических исследований и научного обоснования данного фактора можно создать лекарственные препараты с заданными фармакокинетическими свойствами, в которых заложен определенный фармакологический эффект: синергизм, антагонизм, потенцирование, пролонгирование, дифференцированное или направленное действие, расширение антибактериального спектра и др. При этом заданный терапевтический эффект обеспечивается не только структурой лекарственной формы, но и возможностью задействовать физиологические особенности организма. Поэтому среди современных лекарственных форм широко распространены таблетки: ретард, дурулы, сэндвичи, дуплекс, перлингвальные, сублингвальные, имплантационные и др. В зависимости от ситуации можно использовать различные ректальные формы: суппозитории сложные, полые, набухшие, ректиолы, тампоны, клизмы и др. Появились в медицинской практике и успешно применяются в фармакотерапии новые лекарственные формы на основе микро- и монокапсулирования, спансулы, депо-препараты, псевдопорошки, псевдосуспензии и др. Выбор рациональной лекарственной формы оказывает положительное влияние на терапевтическое действие лекарственных препаратов. Так, замена таблетированных форм теофиллина, эуфиллина, дипрофиллина, дигоксина на ректальные суппозитории значительно увеличивает их биологическую доступность. Применение ректальных форм этих препаратов позволяет уменьшить их дозу. Суппозиториями можно заменить введение этих препаратов в виде инъекций, так как ректальный путь введения по биодоступности приравнивается к инъекционному и позволяет не травмировать больного. Кроме того, при внутривенном пути введения препараты быстро выводятся из организма, а после ректального назначения некоторых лекарственных препаратов в виде суппозиториев и микроклизм наблюдается пролонгирование их действия. 5. Технологический процесс Биофармацевтические исследования позволили дать научное объяснение роли технологических процессов, способов получения лекарственных препаратов в развитии эффекта. В настоящее время доказано, что способ получения лекарственного препарата во многом определяет стабильность лекарственного вещества, скорость его высвобождения из лекарственной формы, интенсивность всасывания и в конечном итоге его терапевтическую эффективность. Благодаря популярности таблеток, их преимущественному применению по сравнению с другими лекарственными формами, они стали одной из основных лекарственных форм в середине XX века и оказались наиболее изученными в фармацевтическом и биофармацевтическом отношении. Более того, широкому исследованию подвергаются все стадии получения таблеток с целью выяснения влияния постадийных операций на их физико-механические свойства и фармакотерапевтическую эффективность. Особенно тщательно изучены такие операции как грануляция, прессование, сушка. Теоретически и опытным путем обоснована необходимость рационального селективного подхода к использованию стадий таблетирования при приготовлении таблеток. В меньшей степени изучено влияние технологических операций на физико-механические и биофармацевтические характеристики при получении других лекарственных форм – суспензий, эмульсий, линиментов, аэрозолей и т.д. Технологические стадии имеют свои параметры и режимы, которые указываются в технологическом регламенте. Несоблюдение этих параметров приводит к определенному изменению лекарственных веществ во время обработки, поскольку все виды механического, лучевого, теплового, звукового и других воздействий вызывают деструкцию (механокрекинг) молекул. Известны явления криолиза, пиролиз, фотолиза, радиолиза, механолиза, вызывающие механические превращения в веществе, которые ответственны за инактивацию действующих веществ или за токсичность полученных соединений. Вопросами механо-химических превращений в веществе при различного рода воздействиях на него занимается новая область науки – механохимия. Качество упаковки и срок хранения лекарственного препарата, наличие оболочки также оказывают существенное влияние на терапевтическую активность. В основу биофармацевтических представлений положено признание биологической (медицинской) значимости всех фармацевтических факторов и рассмотрение лекарства как сложной физико-химической системы, диалектического единства лекарственных веществ и фармацевтических факторов. Достоверно установлено, что если химическая природа и доза лекарственного вещества обуславливает биологическое действие лекарства, то уровень этого действия в значительной мере зависит от фармацевтических факторов. Поэтому лекарства, содержащие равные дозы одних и тех же веществ, но различающиеся примененными при их изготовлении фармацевтическими факторами могут оказывать разный (неадекватный) терапевтический эффект. Крема относятся к мягким лекарственным формам. Мягкие лекарственные формы – лекарственные формы, состоящие из основы и равномерно распределенных в ней лекарственных веществ, предназначенные для нанесения на кожу, раны и слизистые оболочки. Основу для мягких лекарственных форм следует выбирать с учетом назначения лекарственного средства, эффективности, безопасности и биодоступности действующих веществ, совместимости компонентов лекарственного средства, реологических свойств, стабильности в течение срока годности. В качестве вспомогательных веществ для мягких лекарственных форм используют эмульгаторы типа масло/вода (м/в), эмульгаторы типа вода/масло (в/м), гелеобразователи, антимикробные консерванты, антиоксиданты, солюбилизаторы, вещества, повышающие температуру плавления и вязкость, гидрофобные растворители, вода и гидрофильные растворители, отдушки и дезодорирующие средства, регуляторы pH, красители, корригенты вкуса и ароматизаторы и др. Фармацевтические (физико-химические свойства лекарственных веществ, характер и состав основ) и биологические факторы (свойства рогового слоя и другие), оказывающие влияние на фармакокинетику лекарственных веществ в мягких лекарственных формах, действуют не изолированно друг от друга, а в тесной взаимосвязи. На скорость абсорбции лекарственных веществ из мазей непосредственно влияют коэффициент диффузии лекарственного вещества в роговом слое, распределительный коэффициент между роговым слоем и основой, концентрация растворенного лекарственного вещества в основе, доля свободного и недиссоциированного лекарственного вещества и величина поврежденной поверхности. Косвенно на скорость абсорбции влияет толщина рогового слоя. Оценка высвобождения лекарственных веществ из мягких лекарственных форм определяется способностью основы высвобождать лекарственные вещества. Методы по определению высвобождения лекарственных веществ из мазевых основ можно разделить: - на модельные опыты in vitro, основанные на физико-химических и микробиологических исследованиях; - биологические методы in vivo, проводимые на живых организмах или изолированных органах. Результаты биологических методов не всегда воспроизводимы, поэтому для сравнительных исследований применяют опыты in vitro. Для получения сравнимых результатов необходимо поддерживать постоянную температуру, одинаковый состав опытной среды, одинаковые концентрации лекарственного вещества, использовать образцы аналогичной величины с одинаковой степенью дисперсности суспендированного или эмульгированного вещества. Рассмотрим физико-химические и микробиологические методы. К этой группе методов следует отнести метод агаровых пластинок: небольшое количество испытуемого крема наносят на агаровый гель, содержащий реактив, который образует окрашенные соединения с лекарственным веществом. По мере диффузии лекарственного вещества из крема окрашенная зона геля увеличивается. Линейными размерами этой зоны и может быть измерена степень диффузии вещества из мази. Техника проведения метода упрощается при использовании красителя в качестве диффундирующего вещества. Если вещество способно флюоресцировать, то для его идентификации применяют аппарат для флюоресцентного анализа. В том случае, если действующие вещества обладают антисептическими или бактерицидными свойствами, применяют микробиологический тест, который отличается от предыдущих методов способом идентификации. Определенное количество мази вносят в цилиндрическое отверстие, сделанное в агаре содержащем стандартную культуру микроорганизма. Микроорганизмы на питательной среде не растут там, где для них образуется минимальное тормозящее или губительное действие диффундирующего из мази вещества. Таким образом, вокруг крема образуется зона торможения, которая отсутствует при применении неподходящей мазевой основы. Диаметр или ширина зоны торможения, характеризующая степень диффузии лекарственного вещества из мазевой основы, измеряется через 24 или 48 ч инкубации чашек Петри с агаром в термостате (37С). Время измерения зон зависит от скорости диффузии вещества. Методы прямой диффузии-мазевая основа находится в непосредственном контакте со средой (раствором, гелем и др.), в которую должно диффундировать лекарственное вещество. При применении хроматографического метода необходима фильтровальная бумага, увлажненная раствором индикатора. Мазь помещается в центре фильтровальной бумаги в небольшом цилиндре, открытом с обоих концов. Скорость диффузии определяется путем измерения расстояния от наружного края мази до наружного края окрашенной зоны на фильтровальной бумаге. Сравнительно широко распространенным тестом для определения высвобождения лекарственных веществ из мазей является метод диффузии через мембрану, когда изучаемая мазь отделяется от диффузионной среды какой-либо полупроницаемой мембраной. В качестве мембраны используют различный материал (наиболее часто – целлофан). Процесс исследования: определенное количество мази помещается в камеру для диализа, которая погружается в физиологический раствор. Исследование проводится при температуре 37C. Диффундированное лекарственное вещество определяют обычными химическими или физико-химическими методами. Чтобы приблизить условия опыта к условиям намазывания крема на кожу, используют устройство, в котором в процессе определения диффузии веществ предусматривается перемешивание крема. Для приближения опыта к биологическим условиям применяют мембраны животного происхождения (например яичная оболочка, слепая кишка ягненка, брюшина рогатого скота, кожа с затылка кролика и другие) и соответствующую среду. В процессе разработки методик с микробиологической детекцией было предложено множество вариантов усовершенствований, которые можно объединить в три типа в соответствии с тем, как вносится образец в культуру микроба, находящегося в питательной среде. Часто используемым методом является метод, при котором на полотне с культурой микроба (обычно пептоновый агар) делается небольшое круглое отверстие и заполняется пробой крема. Важно, чтобы образец находился в тесном контакте с питательной средой на всей поверхности отверстия, что надежнее достигается нанесением подогретого образца в полутвердом состоянии. При сравнении результатов надо следить за тем, чтобы высота питательной среды в чашке Петри была одинаковой, среда имела всегда одинаковый pH, и не наблюдалось разницы в содержании других веществ, внесенных в питательную среду. Другой возможностью усовершенствования опытов может быть размещение образца мази в металлическом (алюминиевом) цилиндре на питательной среде. Третья возможность – это нанесение образца на бумагу (диск в диаметре до 1 см), которая кладется на твердую питательную среду. Метод окрашенных комплексов предназначен для кремов и мазей с водо- и жирорастворимыми лекарственными препаратами на эмульсионных основах. Для выбора оптимальной основы для мазей с водо- и жирорастворимыми компонентами из числа имеющихся в распоряжении эмульсионных систем используют метод окрашенных комплексов. 100 г каждой из выбираемых основ тщательно гомогенизируют с 5-10 кап. 2% водного раствора метиленового синего или 5-10 кап. 5% масляного раствора судана III. Затем выявляют наиболее интенсивную окраску сравнением с эталонами. Эталонные растворы готовят методом стандартных серий. Исходными растворами для серий разведений служат 0,02% раствор метиленового синего в воде и 0,02% раствор судана III в вазелиновом масле. Эталонные растворы помещают в одинаковые стеклянные растворы с непрозрачной задней стенкой. Сравнение производят в отраженном свете. Рассмотрим далее методы с химической (физико-химической) детекцией. При этих методах для оценки высвобождения лекарственного вещества можно наблюдать или диффузию в жировой среде, или диффузию в водной среде в форме гидрогеля, или проникание в жидкую среду. Диффузия в жировой среде (без перехода через полупроницаемую мембрану): образец крема наносится на площадь, обозначенную на фильтровальной бумаге, которая кладется на раствор, представляющий рецепторную фазу. Закрытая чашка оставляется на 4 ч в термостате при температуре 25C. Степень диффузии вещества определяется количественно в рецепторной фазе. Другая разновидность этого метода: образец наносится на фильтровальную бумагу, помещается на дно чашки Петри, заливается, например, вазелином и оставляется на 12 ч при температуре 30С. В вазелине определяется количество высвобожденного лекарства. Аналогичный подход существует и для веществ гидрофильного характера. В этом случае образец заливается водой. Гидрофобный крем можно исследовать прямой диффузией: крем в растопленном виде наносится на водную рецепторную фазу. Диффузия в водной среде. Техника диффузии в среде в форме гидрогеля аналогична технике опытов с микробиологической индикацией на полотнах питательной среды. Гидрогель выбирается по консистенции, преимущество отдается желатиновым гидрогелям, а не агаровым. Необходим тесный контакт с гелем, поскольку фазовая реакция должна быть выразительной, а граница цветовой зоны – четкой. Недостатки: измерение диаметра окрашенной зоны сопряжено с довольно большой экспериментальной погрешностью. Рецепторная фаза может быть водной (вода, физиологический раствор, раствор Рингера, буферные растворы) или безводной. Лекарственное вещество, которое в нее переходит, определяется химическими или физико-химическими, а в настоящее время, как правило, спектральными методами. Итак, мягкие лекарственные формы представляют собой одну из древних лекарственных форм, которые не потеряли своей значимости и сегодня в современной медицине. Если раньше они рассматривались главным образом как лекарственные формы для лечения дерматологических заболеваний, то в настоящее время они довольно широко используются в проктологии, хирургии, офтальмологии, гинекологии и других отраслях медицины. Следует отметить и тот факт, что некоторые мягкие лекарственные формы, в частности мази, находят все более широкое применение как средства для диагностики и предупреждения различных заболеваний и как средства, влияющие на отдельные симптомы и весь организм в целом. Не остается без внимания тот факт, что мягкие лекарственные формы представляют собой самую оптимальную лекарственную форму, в которой можно сочетать компоненты, различные по химической природе, агрегатным состояниям, назначениям, биологической активностью. Это объясняется тем, что в вязкой среде физико-химические процессы (гидролиз, окисление и др.) протекают значительно медленнее. Ко всему выше сказанному можно добавить, что современные кремовые, мазевые и гелевые основы позволяют высвобождать действующие вещества в течение 16-18 часов. А это высокая эффективность и минимальная кратность применения, а значит – безопасность, удобство в применении и использовании. Список литературы Государственная фармакопея СССР: Вып. 2. Общие методы анализа /МЗ СССР.- 11-е изд., доп. - М.: Медицина, 1989.- 400 с. Государственная фармакопея СССР.- Х изд.- М.:Медицина,1968.-1079 с. Государственная фармакопея Российской Федерации XII издание / Изд-во научный центр экспертизы средств медицинского применения, 2008.- 704 с. Единые правила оформления лекарств, приготовляемых в аптечных учреждениях (предприятиях) различных форм собственности: Методические указания. - М., 1997. Приказ МЗ РФ № 308 от 21.10.97 Об утверждении инструкции по изготовлению в аптеках жидких лекарственных форм. Приказ МЗ РФ № 214 от 16.07.97 О контроле качества лекарственных средств, изготовляемых в аптеках. Гаврилов, А.С. Фармацевтическая технология. Изготовление лекарственных препаратов: учебник / А.С. Гаврилов. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. – 624 с. Курс лекций по фармацевтической технологии / Н.А. Пулина, И.В. Алексеева, И.А. Липатникова [и др.] - Пермь, 2012.– 246 с. Муравьев, И.А. Технология лекарств. Учебник в 2 т. Изд. 3-е перераб. и доп. / И.А. Муравьев. - М.: Медицина, 1980. – 704 с. Практикум по технологии лекарственных форм: Учеб. пособие / И.И. Краснюк, Г.В. Михайлова, О.Н. Григорьева [и др.] - М.: Академия, 2010.– 432 с. Справочник фармацевта / под ред. А.И. Тенцовой - М.: Медицина.- 1981.– 384 с. Справочные материалы по фармацевтической технологии / Л.К. Бабиян, Н.И. Шрамм, И.А. Липатникова [и др.] - Пермь, 2011. – 96 с. Технология лекарственных форм. Учебник в 2 т. / Т.С. Кондратьева, Л.А. Иванова, Ю.И. Зеликсон [и др.] под ред. Т.С. Кондратьевой. - Т.1.-М.: Медицина, 1991. – 496 с. Учебное пособие к практическим занятиям по фармацевтической технологии / Н.А. Пулина, И.В. Алексеева, Е.В. Вихарева [и др.] - Пермь, 2013. – 350 с. Фармацевтическая технология. Технология лекарственных форм: учебник / И.И. Краснюк, Г.В. Михайлова, Т.В. Денисова и [и др.]; под ред. И.И. Краснюка и Г.В. Михайловой. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. – 656 с. HYPER13PAGE HYPER15 1